Hell Awaits стал успешным альбомом, и Slayer привлекла внимание компании Def Jam Recordings, которую недавно основали Рассел Саймонс (англ. Russell Simmons) и Рик Рубин (англ. Rick Rubin). Хотя Def Jam был по большому счёту лейблом хип-хопа, группа приняла предложение, и с опытным продюсером и солидным бюджетом крупного лейбла записала новый альбом.
Новая запись в плане стиля и качества записи сильно отличалась от Hell Awaits. Для неё были характерны более короткие, быстрые композиции с более качественным звучанием. Исчезла длительность и сложные аранжировки композиций альбома-предшественника. Рубин убрал всю использовавшуюся ранее реверберацию и вычистил звук, благодаря чему, по выражению Кинга, теперь можно было услышать «что это парни не только быстро играют, но и попадают в такт».
После того как альбом Reign in Blood был записан, у группы возникли серьёзные проблемы с выпуском записи: камнем преткновения стала песня «Angel of Death», повествующая о чудовищных экспериментах нацистского врача Йозефа Менгеле над людьми в немецких концлагерях. Президент Columbia Records Эл Теллер (родители которого, евреи по национальности, стали жертвами Холокоста) счёл её оскорбительной. Его мнение поддержал и представитель CBS Records Уолтер Йетникофф, тоже еврей по национальности, который указал, что среди акционеров компании много евреев, которым не понравится упоминание Освенцима и нацизма. Получив отказ от крупнейших дистрибьюторов, Рик Рубин был вынужден искать новый контракт и в итоге остановил свой выбор на Geffen Records — конкурентах CBS. То, что президент компании Дэвид Гиффен также был еврейского происхождения, на этот раз не стало помехой для сотрудничества. Хотя из-за критики Reign in Blood так и не появился в каталоге альбомов этой компании.
Несмотря на то, что альбом практически не получил радиоэфира, он стал первым в творчестве Slayer релизом, попавшим в хит-парад Billboard 200, дебютируя на 94 позиции, а также первым «золотым» альбомом коллектива в США.
В октябре 1986 года Slayer начала турне «Reign in Pain» с группой Overkill в Америке и Malice в Европе. Slayer также пригласили сыграть на разогреве у W.A.S.P. во время американской части турне, но неожиданно о своём уходе заявил барабанщик Slayer Дэйв Ломбардо, который только что женился и заявил, что с группой он «не зарабатывает никаких денег»[6]. Для продолжения турне Slayer пригласили ударника группы Whiplash Тони Скаглионе (англ. Tony Scaglione). Через некоторое время, в 1987 году, Ломбардо по настоянию жены вернулся в Slayer.
По настойчивому предложению Рика Рубина Slayer записали кавер-версию песни «In-A-Gadda-Da-Vida» группы Iron Butterfly для фильма «Меньше, чем ноль». Участники группы не были довольны записью: Ханнеман считал её неверной репрезентацией сущности группы, а Кинг признавался, что «ненавидит эту грёбаную песню», но тем не менее она стала одной из первых композиций коллектива, которые попали в радиоэфир.
